Por Redacción TV Yumurí 
El Doctor en Ciencias Biológicas Luis Enrique Almaguer Mederos llegó al Centro para la Investigación y Rehabilitación de las Ataxias Hereditarias (CIRAH) de Holguín cuando este aún no se había terminado del todo, para dedicar más de veinte años de su vida al estudio clínico y molecular de enfermedades neurodegenerativas.
“Desde esa realidad en la provincia, marcada por la alta prevalencia de la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2), fue que se definió mi camino hacia la neurogenética y los biomarcadores. Después, tuve la oportunidad de realizar estudios posdoctorales en Alemania, en un centro de neurología experimental. Actualmente trabajo como investigador en el Instituto de Neurología del University College London, que está entre las primeras universidades del mundo en el campo de la neurociencia”.
Leer el genoma para entender la variabilidad
En este territorio nororiental se concentra la mayor prevalencia mundial descrita de la enfermedad, por lo que Cuba ha desarrollado un programa integral de atención y rehabilitación a estos pacientes. La nueva colaboración con el Reino Unido busca llevar ese esfuerzo a la escala del genoma completo.
“Uno de los proyectos centrales que desarrollamos ahora consiste en utilizar tecnologías de genotipado de alta densidad para estudiar más de 1,2 millones de variantes genéticas distribuidas a lo largo de todo el genoma en pacientes con SCA2 y otros tipos de ataxia.
“Lo que queremos es identificar variantes modificadoras, es decir, cambios en el ADN que no causan directamente la enfermedad, pero sí influyen en la edad de inicio, la gravedad de los síntomas o la velocidad de progresión.
“En la práctica, vemos pacientes con el mismo tamaño de repetición en el gen asociado a la SCA2; sin embargo, con evoluciones muy distintas. Algunos debutan muchos años antes y tienen un curso más agresivo, mientras otros evolucionan de modo más lento o menos severo.
“Una parte de esas diferencias se explica por variantes modificadoras en otros genes, y nuestro objetivo es develarlas para comprender mejor los mecanismos patogénicos y, en el futuro, poder utilizarlas en el diseño de terapias más precisas”.
Del gen candidato al enfoque genómico
El Dr. Almaguer Mederos explica que “en Cuba ya habíamos hecho estudios orientados a identificar variantes modificadoras de la enfermedad, pero teníamos que enfocarnos en genes candidatos seleccionados por su función o por resultados previos y trabajar con un número relativamente pequeño de variantes.
“La diferencia ahora es que, gracias al acceso a microarreglos de última generación y a las plataformas de análisis del University College London, podemos pasar de estudiar decenas de variantes a analizar más de un millón de manera simultánea, con un enfoque realmente genómico.
«Eso nos permite descubrir regiones del genoma que nunca antes se habían asociado a la variabilidad clínica de las ataxias. Aunque la SCA2 es el eje del proyecto por su alta prevalencia en Holguín, estamos extendiendo este análisis a otros tipos de ataxia presentes en la población cubana, con la idea de construir un mapa mucho más completo de factores genéticos que influyen en estas enfermedades”.
Sobre los casos atípicos
Hay pacientes que, además de la ataxia, tienen manifestaciones clínicas atípicas, como parkinsonismo, signos de enfermedad de neurona motora u otras combinaciones complejas de síntomas.
“En estos casos nos proponemos realizar estudios de exoma o incluso de genoma completo, que cubren todas las variantes presentes en los 23 pares de cromosomas, para tratar de identificar mutaciones adicionales que ayuden a explicar por qué la enfermedad se manifiesta de esa manera concreta.
«Este tipo de estudios es más costoso que los microarreglos, por lo que se reserva para un número menor de casos, muy seleccionados, en los que los métodos diagnósticos estándar no han permitido una definición clara o donde la clínica sugiere que puede haber más de un proceso en juego.
«De esa forma, los estudios poblacionales amplios se sostienen con los microarreglos, y los casos singulares que pueden abrir líneas nuevas de investigación se abordan con exoma o genoma completo.
“Los biomarcadores medibles en sangre y otros fluidos se han convertido en piezas claves para el diagnóstico temprano y el seguimiento de enfermedades neurodegenerativas. La experiencia alemana y la infraestructura del Instituto de Neurología permiten ahora ampliar esa línea en ataxias hereditarias.
“Otro componente muy importante de nuestro trabajo es el estudio de biomarcadores fluidos para las ataxias. Nos referimos a moléculas medibles en sangre, en el líquido cefalorraquídeo u otros fluidos biológicos, que reflejan procesos patológicos vinculados a la enfermedad.
“Es un proyecto que iniciamos durante mi estancia en Alemania y que ahora retomamos aprovechando la tecnología del University College London, uno de los centros líderes a nivel mundial en este campo”.
Estos biomarcadores, revela el Dr. Almaguer, tienen múltiples aplicaciones: permiten detectar cambios antes de que los síntomas sean evidentes, ayudan a monitorear la progresión de la enfermedad de una manera cuantificable y son esenciales para evaluar el efecto de posibles terapias en ensayos clínicos.
“En enfermedades progresivas como las ataxias hereditarias, contar con marcadores sensibles y reproducibles puede ser casi tan decisivo como disponer de la propia intervención terapéutica”.
Medicina personalizada
Dentro del conjunto de variantes que se analizan en el CIRAH, hay muchas localizadas en genes relacionados con el metabolismo y el transporte de medicamentos.
“No todas las personas asimilan los fármacos de la misma manera, pues la genética influye en la dosis óptima para cada individuo. Si logramos entender mejor ese trasfondo genético en los pacientes con ataxia, podremos avanzar hacia una farmacogenómica aplicada que nos permita seleccionar el medicamento más adecuado y la dosis más segura y efectiva para cada uno.
“En esencia, se trata de caminar hacia una medicina más personalizada, en la que la información genética deje de ser solo un dato diagnóstico y se convierta en una herramienta para adaptar la terapéutica a las características particulares de cada enfermo. Eso tiene un impacto directo en la calidad de vida de los pacientes y también en el uso más racional de los recursos del sistema de salud”.
Colaboración entre naciones
La visita de prestigiosos especialistas del Reino Unido a Holguín se inscribe en proyectos reconocidos en convocatorias sectoriales del Ministerio de Salud Pública y consolida un vínculo en materia de neurociencia.
“Es resultado de vínculos previos entre investigadores cubanos y el grupo de neurogenética del University College London, que ahora se consolidan en proyectos aprobados por el Ministerio de Salud Pública.
“La agenda inmediata está orientada a poner en marcha de manera efectiva el proyecto genético y el de biomarcadores fluidos en pacientes de Holguín y, al mismo tiempo, sentar las bases para futuras colaboraciones en otras enfermedades neurológicas de interés en el territorio.
“Participan el CIRAH y otros servicios de Neurología de la provincia, articulados con el sistema nacional de salud. Un resultado muy concreto será que muchos pacientes holguineros, que durante años han tenido diagnóstico clínico e imagenológico pero no siempre genético, puedan acceder a estudios genéticos avanzados e identificar la variante específica que causa la enfermedad en cada familia.
“Ese conocimiento ayuda a orientar mejor el seguimiento clínico, influye en el asesoramiento genético y es un requisito indispensable para participar en futuros ensayos clínicos de terapias emergentes”.
Jorge Fernández Pérez/ Juventud Técnica