“Desde esa realidad en la provincia, marcada por la alta prevalencia de la ataxia espinocerebelosa tipo 2 (SCA2), fue que se definió mi camino hacia la neurogenética y los biomarcadores. Después, tuve la oportunidad de realizar estudios posdoctorales en Alemania, en un centro de neurología experimental. Actualmente trabajo como investigador en el Instituto de Neurología del University College London, que está entre las primeras universidades del mundo en el campo de la neurociencia”.

Leer el genoma para entender la variabilidad

En este territorio nororiental se concentra la mayor prevalencia mundial descrita de la enfermedad, por lo que Cuba ha desarrollado un programa integral de atención y rehabilitación a estos pacientes. La nueva colaboración con el Reino Unido busca llevar ese esfuerzo a la escala del genoma completo.

“Uno de los proyectos centrales que desarrollamos ahora consiste en utilizar tecnologías de genotipado de alta densidad para estudiar más de 1,2 millones de variantes genéticas distribuidas a lo largo de todo el genoma en pacientes con SCA2 y otros tipos de ataxia.

“Lo que queremos es identificar variantes modificadoras, es decir, cambios en el ADN que no causan directamente la enfermedad, pero sí influyen en la edad de inicio, la gravedad de los síntomas o la velocidad de progresión.

“En la práctica, vemos pacientes con el mismo tamaño de repetición en el gen asociado a la SCA2; sin embargo, con evoluciones muy distintas. Algunos debutan muchos años antes y tienen un curso más agresivo, mientras otros evolucionan de modo más lento o menos severo.

“Una parte de esas diferencias se explica por variantes modificadoras en otros genes, y nuestro objetivo es develarlas para comprender mejor los mecanismos patogénicos y, en el futuro, poder utilizarlas en el diseño de terapias más precisas”.

Del gen candidato al enfoque genómico

El Dr. Almaguer Mederos explica que “en Cuba ya habíamos hecho estudios orientados a identificar variantes modificadoras de la enfermedad, pero teníamos que enfocarnos en genes candidatos seleccionados por su función o por resultados previos y trabajar con un número relativamente pequeño de variantes.

“La diferencia ahora es que, gracias al acceso a microarreglos de última generación y a las plataformas de análisis del University College London, podemos pasar de estudiar decenas de variantes a analizar más de un millón de manera simultánea, con un enfoque realmente genómico.

«Eso nos permite descubrir regiones del genoma que nunca antes se habían asociado a la variabilidad clínica de las ataxias. Aunque la SCA2 es el eje del proyecto por su alta prevalencia en Holguín, estamos extendiendo este análisis a otros tipos de ataxia presentes en la población cubana, con la idea de construir un mapa mucho más completo de factores genéticos que influyen en estas enfermedades”.

Sobre los casos atípicos

Hay pacientes que, además de la ataxia, tienen manifestaciones clínicas atípicas, como parkinsonismo, signos de enfermedad de neurona motora u otras combinaciones complejas de síntomas.

“En estos casos nos proponemos realizar estudios de exoma o incluso de genoma completo, que cubren todas las variantes presentes en los 23 pares de cromosomas, para tratar de identificar mutaciones adicionales que ayuden a explicar por qué la enfermedad se manifiesta de esa manera concreta.

«Este tipo de estudios es más costoso que los microarreglos, por lo que se reserva para un número menor de casos, muy seleccionados, en los que los métodos diagnósticos estándar no han permitido una definición clara o donde la clínica sugiere que puede haber más de un proceso en juego.

«De esa forma, los estudios poblacionales amplios se sostienen con los microarreglos, y los casos singulares que pueden abrir líneas nuevas de investigación se abordan con exoma o genoma completo.

“Los biomarcadores medibles en sangre y otros fluidos se han convertido en piezas claves para el diagnóstico temprano y el seguimiento de enfermedades neurodegenerativas. La experiencia alemana y la infraestructura del Instituto de Neurología permiten ahora ampliar esa línea en ataxias hereditarias.

“Otro componente muy importante de nuestro trabajo es el estudio de biomarcadores fluidos para las ataxias. Nos referimos a moléculas medibles en sangre, en el líquido cefalorraquídeo u otros fluidos biológicos, que reflejan procesos patológicos vinculados a la enfermedad.

“Es un proyecto que iniciamos durante mi estancia en Alemania y que ahora retomamos aprovechando la tecnología del University College London, uno de los centros líderes a nivel mundial en este campo”.

Estos biomarcadores, revela el Dr. Almaguer, tienen múltiples aplicaciones: permiten detectar cambios antes de que los síntomas sean evidentes, ayudan a monitorear la progresión de la enfermedad de una manera cuantificable y son esenciales para evaluar el efecto de posibles terapias en ensayos clínicos.

“En enfermedades progresivas como las ataxias hereditarias, contar con marcadores sensibles y reproducibles puede ser casi tan decisivo como disponer de la propia intervención terapéutica”.

Medicina personalizada

Dentro del conjunto de variantes que se analizan en el CIRAH, hay muchas localizadas en genes relacionados con el metabolismo y el transporte de medicamentos.

“No todas las personas asimilan los fármacos de la misma manera, pues la genética influye en la dosis óptima para cada individuo. Si logramos entender mejor ese trasfondo genético en los pacientes con ataxia, podremos avanzar hacia una farmacogenómica aplicada que nos permita seleccionar el medicamento más adecuado y la dosis más segura y efectiva para cada uno.

“En esencia, se trata de caminar hacia una medicina más personalizada, en la que la información genética deje de ser solo un dato diagnóstico y se convierta en una herramienta para adaptar la terapéutica a las características particulares de cada enfermo. Eso tiene un impacto directo en la calidad de vida de los pacientes y también en el uso más racional de los recursos del sistema de salud”.

Colaboración entre naciones

La visita de prestigiosos especialistas del Reino Unido a Holguín se inscribe en proyectos reconocidos en convocatorias sectoriales del Ministerio de Salud Pública y consolida un vínculo en materia de neurociencia.

“Es resultado de vínculos previos entre investigadores cubanos y el grupo de neurogenética del University College London, que ahora se consolidan en proyectos aprobados por el Ministerio de Salud Pública.

“La agenda inmediata está orientada a poner en marcha de manera efectiva el proyecto genético y el de biomarcadores fluidos en pacientes de Holguín y, al mismo tiempo, sentar las bases para futuras colaboraciones en otras enfermedades neurológicas de interés en el territorio.

“Participan el CIRAH y otros servicios de Neurología de la provincia, articulados con el sistema nacional de salud. Un resultado muy concreto será que muchos pacientes holguineros, que durante años han tenido diagnóstico clínico e imagenológico pero no siempre genético, puedan acceder a estudios genéticos avanzados e identificar la variante específica que causa la enfermedad en cada familia.

“Ese conocimiento ayuda a orientar mejor el seguimiento clínico, influye en el asesoramiento genético y es un requisito indispensable para participar en futuros ensayos clínicos de terapias emergentes”.

Jorge Fernández Pérez/ Juventud Técnica 

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En torno al cerebro. Apuntes para un ensayo de psicología energética, se publicó en La Habana en 1936 y contó con un total de 188 páginas. Lo integran nueve capítulos: “Preámbulo”, “Prolegómeno biológico”, “Psyquis y phycis, “Psicología experimental”, “Introspección”, “La célula nerviosa”, “Arquitectonia cerebral”, “Conciencia y subconciencia”, y “Síntesis”. Además, aparecen tres apéndices: “El ritmo psíquico”, “Vida y cultura” y “Psicología de la felicidad”.

Fue, hasta donde se conoce, la primera obra escrita por un cubano que sistematizó los conocimientos científicos acerca del cerebro humano, con un enfoque de modernidad. En ese sentido puede considerarse un hito en los inicios de las neurociencias en Cuba.

El autor y su obra:

El autor de En torno al cerebro, José Varela Zequeira (1859-1939), nació en Camagüey. Cursó la primera enseñanza en su ciudad natal. Más adelante se trasladó a España para iniciar sus estudios de medicina en la Universidad de Santiago de Compostela, que terminó en la Universidad de La Habana en 1887. Trabajó en distintas clínicas y hospitales como cirujano.

Al estallar la guerra de independencia en 1895, emigró a Costa Rica, donde continuó ejerciendo la medicina. Al regresar a Cuba en 1898, obtuvo por oposición la cátedra de Anatomía Descriptiva y Disección en la Facultad de Medicina de la Universidad de La Habana. Asistió a congresos científicos en Cuba y en el extranjero. Fue miembro de la Sociedad Antropológica, vicepresidente del Colegio Médico y correspondiente de la Academia de Medicina de Río de Janeiro.

Desde muy joven sobresalió por una activa vida intelectual. Colaboró con artículos en Revista Cubana, Revista de Cuba, El Mundo Artístico, El Fígaro, Cuba y América, Revista de la Facultad de Letras y Ciencias, Cuba Contemporánea, Revista Bimestre Cubana, Progreso Médico, Revista Universidad de La Habana y Revista de Avance, entre otras publicaciones. Ofreció disertaciones en la Sociedad de Conferencias y en el Lyceum de La Habana. Figuró en las antologías poéticas Arpas amigas (1879), Arpas Cubanas (1904) y Parnaso Cubano (1908).

Editó, junto a Enrique López, la revista Archivos de la Policlínica. Escribió, en colaboración con Federico Torralbas, la Bio-bibliografía del Dr. José I. Torralbas (1906). También dirigió el Boletín del Colegio Médico de Cuba.  Entre sus obras aparecen La adaptación (1880), Carácter actual de los estudios antropológicos (1888), Bocetos académicos (1913), Nuestra universidad (1933), La personalidad de Enrique José Varona (1934), La figura de Enrique José Varona. Su influencia y su escepticismo (1937).

Publicó numerosos trabajos sobre medicina. Al morir tenía en proyecto un libro de ensayos titulado Problemas actuales. En relación con la fisiología del sistema nervioso y la psicología humana también publicó La rebelión de los instintos (1937) y Psicología de la conducta (1939).

El libro y su contenido:

Desde las páginas iniciales de En torno al cerebro, José Varela Zequeira destacó el carácter científico de su contenido:

“La ciencia con sus maravillosas conquistas y su creciente dominio de la naturaleza, no colma el vacío de nuestras ansias, ni alumbra la densa oscuridad de nuestras dudas, ni disipa nuestras incertidumbres y vacilaciones. La historia del pensamiento humano, es la perenne rebeldía contra las limitaciones del saber positivo”.

Señaló que se proponía una excursión

“…en torno al cerebro humano, en rápido bosquejo, sin vano alarde de erudición, ni empalagoso dogmatismo. Describiré someramente, como un viajero curioso, lo que me enseñó mi experiencia y la experiencia ajena; pero dispuesto a no detenerme allí donde la ciencia se declara impotente, y, temerario excursionista, echaré un puente sobre el abismo insondable”.

José Varela Zequeira insistió, en todo el texto, en la importancia de la regulación ejercida por el sistema nervioso sobre todo el organismo humano:

“El sistema nervioso regula la intensidad de las contracciones y el ritmo cardíaco, preside el ritmo respiratorio, actúa sobre centros termógenos, interviene en el funcionamiento de las glándulas de secreción externa y endocrinas, en todos y cada uno de los estadios del metabolismo; y por intermedio de los nervios vaso-motores, controla y gobierna la presión arterial y la distribución del riego sanguíneo”.

Otro elemento que resaltó de forma sistemática fue la necesidad de un estudio verdaderamente científico para comprender las funciones del cerebro. Reconoció que todavía no se había llegado al “…fondo laberíntico del órgano más complejo de nuestra economía”. Pero sostuvo que eso sería posible: “Quien desee adquirir lo que se sabe en la actualidad sobre el cerebro, debe someterse a un metódico aprendizaje”.

Atento a los avances científicos de su tiempo, José Varela Zequeira se alejó de la psicología rudimentaria y precientífica basada en nociones místicas o religiosas. Al mismo tiempo, manifestó sus dudas sobre los métodos de investigación existentes: “¿Los métodos de experimentación y la técnica físico-química, bastan por sí solos para cultivar los vastos campos de la Psicología contemporánea?”.

Destacó la relación indisoluble que existe entre la psicología y la fisiología del cerebro humano, que es uno de los pilares actuales de las neurociencias:

“La Psicología moderna es un árbol—valga el símil—de frondosidad creciente, cuyas ramas exuberantes penetra en la clara zona de la conciencia y en la nebulosa región de la subconciencia, y cuyas raíces se hunden cada vez más profundamente en la región de la urdimbre de la estructura cerebral”.

Reconoció los “…datos científicos irrefutables…”, que demostraban la “…subordinación de los hechos de conciencia a los procesos orgánicos”. Lo mismo expresó sobre “…las relaciones de interdependencia entre el proceso mental y el mecanismo nervioso”. Consideró que comprender esto sería de gran importancia para el desarrollo de ramas como la psicología de la infancia y de la juventud, así como para estudiar el comportamiento humano.

En el libro En torno al cerebro, José Varela Zequeira demostró conocer a profundidad los aportes histológicos del español Santiago Ramón y Cajal (1852-1934). Seguidor de sus ideas, sostuvo:

“…el número de neuronas que trae cada recién nacido, no aumenta, ni se repone, ni se reproduce, como lo hacen las células somáticas; y cuando un área cerebral, por esclerosis o traumatismo, se destruye, desaparecen también las representaciones y recuerdos”.

También siguió a Cajal en la valoración de la importancia de la neurona para el sistema nervioso:

“El desarrollo embriológico, la experimentación fisiológica, la anatomía patológica y el descubrimiento de nuevos métodos de coloración, contribuyeron de consuno a considerar la célula nerviosa como unidad anatómica y fisiológica (neurona) y elemento fundamental del sistema”.

Lo mismo hizo con la hipótesis de la sinapsis neuronal propuesta por Cajal, demostrada científicamente en 1950:

“La supuesta sinapsis, como hipótesis de estudio para explicar el proceso de la conducción, es considerada como un juego de válvulas que orienta la corriente nerviosa en una sola dirección y la hace más fácil y eficaz cuanto más se repite el reflejo”.

Conoció los estudios del austríaco Sigmund Freud (1856-1939). Lo elogió por “…el mérito de haber descubierto y conquistado los vastos dominios de la subconciencia”. También consideró que el psicoanálisis de Freud era un “método original”, que abría valiosas perspectivas en el conocimiento del funcionamiento cerebral.

Sin embargo, criticó con fuerza otro aspecto polémico de la obra de Freud:

“No merece igual reconocimiento y gloria su interpretación de los sueños, y la creencia de haber descifrado su lenguaje simbólico. Aquí incurre Freud en las mayores falacias y en las más grotescas extravagancias. Leyendo la significación que da a las visiones del sueño, y cómo pretende traducirlas al lenguaje de la conciencia, nos parece asistir a una escena de magia antigua o de quiromancia”.

Otro de los grandes científicos que mencionó José Varela Zequeira en el libro El torno al cerebro, fue al ruso Iván Pavlov (1849-1936). Al mencionar los reflejos condicionados, señaló que habían sido “…bien descritos y estudiados con sorprendente rigor científico por Pavlov”.

En el contenido del libro En torno al cerebro resalta el énfasis en la investigación científica, como método para desentrañar los misterios del cerebro. Al respecto planteó su autor:

“La embriología, la anatomía patológica, las vivisecciones practicadas en la serie animal, la extirpación metódica de zonas de los hemisferios, la destrucción total de la corteza (descerebración), o la separación de centros inferiores (tálamos, núcleos estriados), la excitación eléctrica y las operaciones quirúrgicas en el hombre, han aportado un inmenso caudal de hechos bien comprobados, para cuya interpretación fisiológica se requiere un profundo conocimiento de los más recientes estudios de histología nerviosa”.

No por ello dejó de expresar que el conocimiento sobre el cerebro era aún incompleto. Ni de confiar en que futuras investigaciones permitirían comprender nuevos aspectos sobre su estructura y función.

Sobre la distribución de los centros nerviosos en la corteza cerebral, escribió:

“…el mapa clásico cerebral, sólo da una somera idea de la localización funcional de los centros. Debemos a una ciencia novísima, la Arquitectonia cerebral, rama de la anatomía histológica, el poder delinear otro mapa de la corteza, más complejo e instructivo”.

Consciente de lo que aún quedaba por investigar, José Varela Zequeira se mostró optimista en relación con el futuro de las neurociencias:

“El que algunas leyes psicológicas no tengan hasta ahora un equivalente fisiológico, no quiere decir que no lo puedan tener en ulteriores progresos de las ciencias naturales, ante los cuales se han abierto en los últimos años muy luminosos horizontes”.

A los nuevos investigadores les dejó en el libro En torno al cerebro, valiosos consejos. Al comentar sobre la relatividad del conocimiento científico, expresó:

“Sería una esclavitud mental restringir el conocimiento a lo rigurosamente positivo y a las conclusiones experimentalmente probadas, pues ante un problema no resuelto, pueden proponerse hipótesis de estudio que sirvan de avanzadas en la exploración. Nuestras verdades tienen grados muy variables de evidencia, y lo que importa es distinguir la verdad confirmada, de la verdad provisional y probable”.

Además, añadió: “…creo recomendable como precepto de higiene intelectual, desertar de vez en cuando de dogmatismos soporíferos para avivar la imaginación creadora”.

Para José Varela Zequeira las investigaciones en psicología experimental estaban “…llenas de fecundas promesas y de halagüeñas perspectivas”. Lo demostraban, en aquellos años, los avances logrados en el estudio del cerebro humano. Así lo predijo en el libro En torno al cerebro. Así lo ratifica hoy el avance de las neurociencias.

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El Instituto de Neurociencias de Shanghái, China, y el Centro de Neurociencias de Cuba (Cneuro), firmaron un acuerdo de colaboración, a propósito de la visita de científicos cubanos a esta ciudad china, informó BioCubaFarma, a través de su cuenta oficial en X (antiguamente Twitter).

De acuerdo con el Grupo Empresarial, el documento fue rubricado por los doctores Muming Poo y Mitchell Valdés, presidente del Instituto de Neurociencias de Shanghái y director general de Cneuro, respectivamente.

Durante la visita de los científicos cubanos a #Shanghái, se firmó un acuerdo entre el Instituto de Neurociencias de Shanghái y el Centro de Neurociencias de Cuba, rubricado entre los doctores Muming Poo y Mitchell Valdés. #CubaEsCiencia pic.twitter.com/rj44TkXegR

— BioCubaFarma (@BioCubaFarma) September 2, 2023

En la firma del acuerdo, la Comisión Municipal de Ciencia y Tecnología de Shanghái ratificó su apoyo al incremento de la colaboración entre esta urbe china y Cuba.

La vicepresidenta de la Comisión, Huang Hong, quien a su vez es subdirectora general de la Administración Municipal de Asuntos de Expertos Extranjeros, reiteró el acompañamiento de su organización al acuerdo firmado.

En el propio Instituto de Neurociencias de Shanghái, la delegación cubana de visita en esa urbe china sostuvo intercambios con investigadores del centro, con el propósito de consolidar los vínculos entre Cuba y China en materia de ciencia y tecnología.

Se consolidan los vínculos entre Cuba y China en materia de ciencia y tecnología. Delegación de científicos cubanos sostienen intercambios en el Instituto de Neurociencias de Shanghái. pic.twitter.com/YDjAorDpTA

— BioCubaFarma (@BioCubaFarma) September 2, 2023

La delegación cubana estuvo encabezada por el Dr. Luis Velázquez Pérez, presidente de la Academia de Ciencias de Cuba; el Dr. Mitchell Valdés, director de Cneuro; y el Dr. Pedro Valdés, director del Laboratorio Conjunto China-Cuba de Neurotecnología de Chengdu.

Durante la visita, el Dr. Muming Poo e investigadores del Centro compartieron con los científicos cubanos sobre proyectos actuales de investigación y se identificaron objetivos para el trabajo en el futuro cercano.

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